Verlorene Medtronic-Daten zeigten ernsthafte Risiken mit dem chirurgischen Implantat Infuse

Eine Studie, die für mehr als fünf Jahre in den Archiven von Medtronic verschwand, enthielt Hinweise auf potenziell tödliche Probleme bei der Verwendung des Knochenwachstumsprodukts Infuse des Unternehmens bei Halsoperationen.

Eine Überprüfung von mehr als 1.000 Verletzungsberichten zu Infuse, die die Aufsichtsbehörden zum ersten Mal der Öffentlichkeit zugänglich gemacht haben, ergab mehr als 100 Fälle mit postoperativen Problemen im Nacken, darunter mehrere Fälle von Halsschwellungen, die die Atemwege verschließen oder Nerven schädigen könnten.

Die Star Tribune berichtete zuerst über die Existenz vonMedtronics verlorene Studie im April 2016, aber die US-amerikanische Food and Drug Administration hielt Details zu dieser Zeit vertraulich. Seitdem hat die Star Tribune die Verletzungsberichte durch eine Anfrage nach dem Freedom of Information Act erhalten.

Dr. Eugene Carragee, ein Wirbelsäulenchirurg und Zeitschriftenredakteur in Stanford, der Medtronic kritisiert hat, sagte, er sei schockiert über das, was er sah – insbesondere bei Halsoperationen, die sich als riskanter erwiesen haben als andere Anwendungen von Infuse.

Auf die Anfrage, die Daten für die Star Tribune zu überprüfen, sagte Carragee, dass die Häufigkeit und Schwere der Probleme, die in Medtronics interner Studie zu realen Daten auftauchten, sofort Alarm hätte auslösen sollen. Nervenschäden, übermäßiges Knochenwachstum und Atembeschwerden können lebensbedrohlich sein, insbesondere wenn sich die Komplikationen überschneiden, wie es in vielen Fällen in der Datenbank der Fall ist.

„Dies sind schwerwiegende Komplikationen, die in der gesamten [medizinischen und Patienten-] Gemeinschaft [hätten] verbreitet werden sollten“, sagte Carragee.

Beamte von Medtronic haben eingeräumt, dass sie die Daten viel früher an die FDA hätten übermitteln sollen. Sie sagten jedoch, dass das Projekt keine Probleme auftauchte, die nicht aus anderen Berichten bekannt waren, und dass die Studie ein unkonventionelles Design hatte, das den Wert der Daten einschränkte.

Medtronic wies auch darauf hin, dass Carragee, obwohl er im Allgemeinen ein Kritiker von Infuse ist, schrieb 2012 dass das Produkt bei Halsoperationen nicht verboten werden sollte, da es spezielle Fälle gibt, in denen die Verwendung von Infuse weniger riskant sein könnte als das Verfahren ohne.

„Ihre Analyse, die ausschließlich Berichte über unerwünschte Ereignisse analysiert, um Rückschlüsse auf Probleme im Zusammenhang mit dem Gerät zu ziehen, ist grundsätzlich unvollständig, fehlerhaft und unangemessen“, sagte das Unternehmen letzte Woche in einer schriftlichen Antwort auf die Ergebnisse der Star Tribune.

Das Unternehmen sagt auch, dass es mit der FDA zusammengearbeitet hat, um Ärzte über Risiken bei der Verwendung des neuartigen Biotech-Produkts in der Nähe von Atemwegen und Halsnerven im Nacken von Patienten zu informieren. Es wurde zum Beispiel in das Kleingedruckte auf dem Produktetikett aufgenommen und war Gegenstand einer 2004 Brief „Lieber Doktor“ Demnach sei eine Untersuchung zu „gelegentlichen Beschwerden“ im Gange.

„Das ‚Potenzial für ektopische, heterotope oder unerwünschte überbordende Knochenbildung‘ mit Infuse war schon immer in der Gebrauchsanweisung [Gebrauchsanweisung] enthalten“, sagte Medtronic-Sprecher Eric Epperson per E-Mail. „Anfang August 2002 warnte die Gebrauchsanweisung: ‚Die Sicherheit und Wirksamkeit der Verwendung des Infusionsknochentransplantats … an anderen Stellen als der unteren Lendenwirbelsäule … sind nicht erwiesen.‘ “

Aber Ärzte können zugelassene Produkte legal auf jede Weise verwenden, die ihrer Meinung nach einem Patienten hilft, einschließlich „Off-Label“ -Anwendungen, die die FDA nicht speziell überprüft hat. Sie verwenden Infuse auch heute noch in der Halschirurgie – auch bei Kindern — Auch wenn die optimalen Dosen und relativen Risiken laut jüngsten von Experten begutachteten Zeitschriftenartikeln noch zur Debatte stehen.

Wie lang ist die Feuersteinspur?

Die Infusionshalschirurgie bleibt in der medizinischen Gemeinschaft „eine Quelle der Kontroverse“, berichteten Forscher in der Oktober 2017 Journal of Clinical Neuroscience . „Weitere Untersuchungen sind gerechtfertigt, um festzustellen, ob die klinischen Vorteile die potenziellen Schäden einer … Verwendung in dieser Umgebung überwiegen.“

Ein bahnbrechendes Produkt

Infusion enthält einen starken Wachstumsfaktor namens rhBMP-2, der die Knochenbildung verursacht. In Krankenakten wird es oft als „BMP“ abgekürzt, was für knochenmorphogenetisches Protein steht. Einer der Hauptvorteile des Produkts besteht darin, dass Schmerzen, Kosten und Operationszeit für eine zweite Operation eines Patienten vermieden werden, um Knochentransplantatmaterial zu gewinnen, das zur Verschmelzung von Wirbeln und Bandscheiben im unteren Rückenbereich benötigt wird. Die FDA genehmigte diese Verwendung im Jahr 2002.

Aber Ärzte verwenden rhBMP-2 seit mindestens September 1999 in der oberen Wirbelsäule. ein früher Artikel zeigt . Obwohl diese erste Studie keine gerätebezogenen Komplikationen dokumentierte, entdeckten andere Forscher bald Probleme.

Eine Gruppe von Ärzten aus dem Universität von Louisville untersuchte die Krankenakten von 151 Patienten, bei denen Infuse 2003 und 2004 bei Halsoperationen verwendet wurde, und stellte fest, dass höhere Dosen von Infuse zu mehr Problemen zu führen schienen.

Bei der Universität von Iowa , überprüfte eine andere Gruppe von Ärzten die Krankenakten von 69 Personen, die sich von 2002 bis 2004 einer Infuse-Nackenoperation unterzogen hatten, und stellte fest, dass sie mit einer 10-mal höheren Wahrscheinlichkeit als eine Kontrollgruppe eine klinisch signifikante Halsschwellung hatten, schloss ihre Studie aus dem Jahr 2006.

Bei einigen Patienten wurden Atemschläuche eingeführt, um ein Schließen der Atemwege zu verhindern. Und Schwellungen im Zusammenhang mit Infusionsoperationen traten in der Regel vier Tage nach dem Eingriff auf – oft nachdem die Patienten wieder zu Hause waren.

Medtronic hörte auch privat von Ärzten vor Ort über Probleme, wie etwa eine golfballgroße Schwellung im Nacken eines Patienten. Schwellungen in der Halswirbelsäule waren die „Nr. 1 Beschwerde” über Infuse, laut einem privaten 14. Juni 2004 E-Mail von Richard Treharne, dem klinischen und regulatorischen Executive von Medtronic, der später im Rahmen einer Senatsuntersuchung veröffentlicht wurde.

Irgendwann im Jahr 2006 begann Medtronic mit einer groß angelegten Überprüfung der realen Verwendung von Infuse. Es war eine ungewöhnliche Studie, da sie „retrospektiv“ war, wie die Forschung in Iowa und Kentucky, was bedeutete, dass die Menschen zuerst operiert wurden und Medtronic später die Erlaubnis gaben, ihre Krankenakten einzusehen.

Die Überprüfung umfasste Operationen in 26 Krankenhäusern und Kliniken im ganzen Land, darunter mindestens ein Standort in Minneapolis, der Operationen am unteren Rücken durchführte. Es war die umfassendste Überprüfung der Infusionsergebnisse, die bis zu diesem Zeitpunkt jemand durchgeführt hatte.

In mindestens 1.039 der Operationen gab es unerwünschte Ereignisse, da die FDA alle Probleme, die ein Patient nach einem Eingriff hat, oder Situationen, die später als Gerätefehler eingestuft werden, nennt.

Die verlorenen Daten

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Führungskräfte von Medtronic sagen, dass das Forschungsteam die Studie Anfang 2008, früher als geplant, eingestellt hat und ein Mitarbeiter die Daten in den internen Archiven verlegt hat.

Da die Daten verloren gingen, gab Medtronic sie sechs Monate später nicht heraus, als das Unternehmen Ende 2008 eine Vorladung für Infuse-Daten von der Bundesanwaltschaft in Boston erhielt. Als die Dokumente 2013 wieder auftauchten, gab das Unternehmen an, die Informationen umgehend gemeldet zu haben an die FDA, wie gesetzlich vorgeschrieben. Die Daten, einmal wiederentdeckt, zeigten keine neuen Arten oder Zahlen von unerwünschten Ereignissen auf, die nicht bereits in der medizinischen Literatur enthalten waren.

„Obwohl wir öffentlich anerkannt haben, dass die [Studie] nicht ordnungsgemäß archiviert wurde, als sie 2008 eingestellt wurde, liegt unseren Mitarbeitern ihr Engagement für Sicherheit, Qualität und die Verbesserung des Lebens der Patienten sehr am Herzen“, sagte Epperson von Medtronic per E-Mail .

Das Projekt von Medtronic untersuchte etwa 3.647 Operationen, die zwischen 2002 und 2006 stattfanden, von denen die allermeisten Off-Label-Operationen waren. Die Komplikationsdatenbank, die Medtronic als Reaktion auf eine FDA-Anfrage nach einer Zusammenfassung von „nicht gemeldeten schwerwiegenden Verletzungsereignissen“ einreichte, umfasste 1.923 einzelne Komplikationen unter den 1.039 Operationen.

Die Hälfte der fraglichen Operationen hatte zwei oder mehr Komplikationen; ein Fall hatte 10. Jede Operation wird gemäß den FDA-Vorschriften als einzelnes „unerwünschtes Ereignis“ aufgeführt.

Betrachtet man die Halsoperationen, so war die häufigste Komplikation, die in der Durchsicht der Patientenakten dokumentiert wurde, „neurologisches Defizit/Dysfunktion“ – definiert als abnormale Gehirnfunktion aufgrund einer Verletzung des Nervensystems, einschließlich einer Verletzung durch Sauerstoffmangel oder einer Schädigung von Nerven.

Der Stanford-Wirbelsäulenchirurg Carragee, der das von Experten begutachtete Spine Journal herausgibt, sagte, dass viele der Patienten in der Datenbank „Konstellationen“ von Halsproblemen hatten, die als Ödeme, Hämatome oder einfach Schwellungen klassifiziert wurden.

Unter den 118 Infuse-Halsoperationen in der Verletzungsdatenbank von Medtronic befanden sich 39, bei denen Patienten ein schweres Schluckproblem namens Dysphagie entwickelten. Die Datenbank zeigte auch mehr als ein Dutzend Berichte über Schwellungen oder Hämatome und 43 Berichte über neurologische Funktionsstörungen.

Im folgenden Jahr, im Juli 2008, die FDA hat eine Warnung veröffentlicht über lebensbedrohliche Komplikationen im Zusammenhang mit der Anwendung von BMP bei Halsoperationen. Die Berichte umfassten mindestens 38 Fälle, in denen unerwartete Schwellungen der Atemwege oder Nerven im Nackenbereich auftraten. Zu den gemeldeten Problemen gehörten Schwierigkeiten beim Schlucken, Atmen und Sprechen.

Bis zum Erscheinen der Warnung war die Zahl der Infuse-Nackenoperationen schnell gestiegen. Bundesdaten zeigen, dass im Jahr 2008, als Medicare den Krankenhäusern rund 22.000 US-Dollar pro Infuse-Verfahren zahlte, etwa 1.500 Menschen monatlich Infuse erhielten, um die Wirbelsäulenknochen in ihren Hälsen zu verschmelzen. Medtronic erzielte bis dahin einen jährlichen Infuse-Umsatz von mehr als 800 Millionen US-Dollar. Wertpapieranmeldungen sagen .

Die FDA-Warnung im Jahr 2008 hat das Umsatzwachstum von Infuse sofort abgeflacht. „Wir glauben, dass das Wachstum durch die Reaktion von Ärzten und Kostenträgern auf einen Gesundheitshinweis der FDA bezüglich der Verwendung von knochenmorphogenetischem Protein (BMP) bei zervikalen Eingriffen und der allgemeinen behördlichen Prüfung der Off-Label-Anwendung bei Medizinprodukten negativ beeinflusst wurde“, sagte Medtronic den Investoren auf der Zeit.

Bis 2015 war der Umsatz von BMP nach Schätzungen von Kevin Gainer, einem Analysten des Technologieforschungsunternehmens BCC Research aus Massachusetts, auf etwa 500 Millionen US-Dollar gesunken.

Laufende Forschung

Die erste umfassende nationale Überprüfung von Praxisdaten zu Infuse und anderen BMP-Produkten, veröffentlicht in Juli 2009 im Journal of the American Medical Association (JAMA) , kam zu dem Schluss, dass die Zugabe von BMP zu zervikalen Fusionsverfahren anscheinend mehr Risiken mit sich bringt als die Zugabe zu anderen Off-Label-Operationen.

Ein Bericht aus dem Jahr 2010 das von Experten begutachtete Laryngoscope-Journal würde zeigen, dass eine Infusionshalsoperation mit höheren Kosten und einer höheren Sterblichkeit verbunden war.

„BMP induziert eine starke Entzündungsreaktion, die wahrscheinlich sowohl für den Erfolg bei der Förderung der Knochenbildung als auch für die nachteiligen Auswirkungen der Weichteilschwellung verantwortlich ist“, schreiben die Forscher in Laryngoscope. „Es überrascht nicht, dass die Anwendung von BMP in der Halswirbelsäule zu katastrophalen Folgen geführt hat, die kürzlich durch Fallberichte identifiziert wurden.“

Die 90-Tage-Sterblichkeitsrate im Laryngoskop-Bericht war mehr als doppelt so hoch wie in der Kontrollgruppe, 4,2 Prozent gegenüber 1,7 Prozent. Aber Medtronic sagte in ein Bericht an die FDA dass der Artikel nie darauf hinwies, dass die behandelnden Ärzte der Meinung waren, dass Infuse die 11 Todesfälle in der Studienpopulation von 260 im Henry Ford Hospital in Michigan verursacht oder dazu beigetragen hat.

Experimente und Forschung gehen weiter, 19 Jahre nachdem der erste gemeldete Studienpatient Infusion in den Nacken erhielt.

Im Oktober 2017 untersuchten Ärzte in der Region Chicago 400 Patienten und stellten fest, dass Infuse bei der zervikalen Fusion die durchschnittliche Verweildauer der Patienten im Krankenhaus reduzierte, aber die Rate von Schluckproblemen erhöhte.

Der Chirurg aus Indiana, Dr. Jim Rickert, Gründer der Society for Patient Centered Orthopedics, sagte, dass Medtronics Umgang mit seinen Infuse-Verletzungsberichten die Bedeutung der sofortigen Weitergabe aller Verletzungsdaten unterstreicht, insbesondere wenn die Verwendungen nicht von der FDA zugelassen sind.

„Ich verwende keine Dinge außerhalb des Labels, weil es oft keine Beweise gibt, die dafür stark genug sind“, sagte Rickert. „Es ist wirklich hilfreich, die meisten Daten über etwas zu haben, das außerhalb des Labels verwendet wird.“

Die Mitarbeiterin MaryJo Webster hat zu diesem Bericht beigetragen.